یکی از روش های تنظیم بیان ژن ها، تنظیم بیان در سطح رونویسی می باشد و متیلاسیون DNA روش اصلی خاموشی ژن و تنظیم بیان آن در سطح رونویسی محسوب می شود. مطالعات جدید نشان داده است که siRNA بر روی میزان متیلاسیون DNA تاثیر گذار هست.
برای اولین بار نقش RNA در متیلاسیون توالی های DNA همولوگ در گیاهان آلوده به ویروس کشف شد، اما پس از آن، این مکانیسم در سیستم های گیاهی غیر بیماری زا نیز مشخص شد. این مکانیسم هم در فرآیندهای خاموشی در سطح رونویسی و هم در فرآیندهای خاموشی پس از رونویسی عمل می کند. به همین دلیل است که گفته می شود امروزه، تفکیک این دو فرآیند از هم در سلول بسیار مشکل است. معمولا این مکانیسم با حضور یک RNA دو رشته ای (dsRNA) شروع می شود که این RNA دو رشته ای می تواند از یک siRNA به دست آید. به عبارتی در روش خاموشی ژن در سطح رونویسی و در حضور یک dsRNA، تمامی همولوگهای RNA که از جنس DNA هستند، در مناطق حساس به سیتوزین متیله می شوند. بسته به اطلاعات توالی dsRNA متیلاسیون DNA وابسته به RNA می تواند در منطقه چارچوب قرائت و یا در منطقه پیشبر واقع شود. اگر متیلاسیون فقط در منطقه ORF یا در حقیقت همان توالی کد کننده واقع شود، خاموشی در سطح رونویسی نخواهد بود. در واقع این نوع از متیلاسیون به خاموشی پس از رونویسی نسبت داده می شود. در حالی که وقوع این پدیده در ناحیه پیشبر سبب القای خاموشی در سطح رونویسی خواهد شد که پایدار بوده و وراثت پذیر (در مقایسه با مکانیسم متیلاسیون در روش خاموشی پس از رونویسی) است.
مقدار متیلاسیون DNA بطور مستقیمی با مقدار siRNA موجود در سلول مرتبط است. به عبارت دیگر دسترسی به siRNA، تعیین کننده سطح متیلاسیون DNA وابسته به RNA است. در مکانیسم متیلاسیون DNA وابسته به RNA که از این پس به اختصار با RdDM نشان داده می شود، کرومودمین های حاوی DNA متیلازها به تنهایی یا در ترکیب با پروتئین های دیگر مثل پروتئین های حاوی piwi برای تشکیل کمپلکس هایی با siRNA ها عمل می کنند که ماحصل آن، متیله شدن DNA و در نتیجه ممانعت از رونویسی آن است که منجر به خاموشی ژن خواهد شد. RdDM در سراسر نمو گیاه مشاهده می شود که بر دسترسی مداوم متیل ترانسفرازها به DNA گیاهی دلالت دارد.