اهميت تلومر(telomer) در چیست

۱. تلومر انتهای کروموزوم را از تخریب و تجزیه شدن”، نوآرایی” و الحاق انتهایی “حفظ می کند.

۲. تلومر مانع تخریب انتهای DNA توسط اگزونوکلئازها می شود.

۳. تلومر اجازه میدهد تا همانند سازی انتهای DNA به درستی انجام شود. در واقع مشکل انتهای همانندسازی را حل می کند.

۴. تلومر با اتصال به غشای هسته در مکان یابی و جای گیری صحیح کروموزومها در هسته نقش دارد.

۵. تلومر در تنظیم بیان ژن، ژنهایی که در مجاورت خود قرار دارند نقش دارد.

۶. تلومر به عنوان یک ساعت مولکولی عمل کرده و تعداد دفعات تقسیم سلول ها را مشخص می کند. کوتاه شدن تلومر سبب ایجاد سیگنال هایی درون سلول می شود که مرگ برنامه ریزی شده سلول را راه اندازی می شود.

۷. کوتاه شدن طول توالی تلومر به عنوان یک فاکتور سرکوب کننده سرطان عمل می کند. البته کوتاه شدن تلومر همچنین می تواند موجب آسیب دیدن DNA و تومورزایی شود. (به دلیل اثر القایی که برروی ژن p53 و ATM و ATR می گذارد).

اهمیت حلقه T در ساختار تلومر چیست.

۱. با ایجاد حلقه آ انتهای DNA پوشیده میشود و به همین دلیل آزاد نیست.

۲. حلقه T مستقیماً طویل شدن تلومر را کنترل می کند.

۳. حلقه T تلومرها را از عملکرد آنزیمهای ترمیمی محفوظ نگه می دارد یعنی تلومراز دیگر قادر به ترمیم انتهای DNA نمیباشد.

۴. همچنین TRF عمل حفاظت از تلومر را در برابر اگزونوکلئازها بر عهده دارد.

هنگامی که پس از هر بار همانند سازی، مولکول DNA کوتاه میشود تشکیل T-Loop هم مشکل میشود، بدین ترتیب انتهایی مولکول DNA آزاد مانده و دستخوش تغییرات گوناگون میشود (۲).

پدیده مشکل انتهای همانندسازی:

در کروموزوم خطی یوکاریوتها وقتی آخرین پرایمر در انتهای 5 برداشته میشود، انتهای OH3 وجود ندارد که دئوکسی ریبونوکلئوتیدها به آن اضافه شود بنابراین آنزیم DNA پلیمراز قادر به پر کردن جای خالی RNA پرایمر نیست. در نتیجه پس از هر بار همانند سازی DNA یکی از زنجیرههای آن به اندازه طول RNA پرایمر کوتاهترمی شود. این مشکل اولین بار توسط جیمز واتسون مشاهده شد(۱۵).

برای افزایش طول توالی تلومر ۴ مکانیسم وجود دارد:

۱. مکانیسم غالب در اکثر یوکاریوتها و به خصوص در انسان، تلومراز است.

۲. مکانیسم چند شکلی طولی جایگزینی مکانیسمی است که در برخی از سلول های سرطانی دیده میشود. ۳. در مگس سرکه، طول DNA تلومری به وسیله انتقال رترو ترنسپوزون های ویژهای به نام HeT-A و TART افزایش می یابد. در پایان هر همانندسازی این ۲ عنصر در انتهای مولکول DNA قرار گرفته و ۵ تا ۶ کیلوباز، انتهای DNA را بسط می دهند.

۴. در ساکارومیسس سرویزیه، طول DNA تلومری به وسیله کروموزوم های هومولوگ و غیر هومولوگ افزایش می یابد.

آشنایی با آنزیم تلومراز و عملکرد آن

آنزیم تلومراز یک ترانس کریپتاز معکوس است که می تواند RNA موجود در ساختار خود را به عنوان الگو قرارداده و بدین ترتیب انتهای 3 پریم DNA را بسط دهد. در واقع آنزیم تلومراز یک نوع DNA پلیمراز وابسته به RNA میباشد. آنزیم تلومراز در مرحله G1-S از چرخه سلولی بیان شده و در همین مرحله از چرخه سلولی توالیهای هگزامری (TTAGGG) را به انتهای 3پریم DNA اضافه می کند. ماهیت بیوشیمیایی آنزیم تلومراز، ریبونوکلئوپروتئینی بوده و از ۳ جز مهم تشکیل شده است.

۱. h)TR or TERC): این بخش از آنزیم شامل یک RNA به طول ۳۲۵ نوکلئوتید می باشد که تنها ۱۱ نوکلئوتید از این RNA به عنوان الگویی برای بسط دادن انتهای 3 DNA و سنتز توالی تلومری قرار میگیرد.

۲. hTERT: این بخش از آنزیم پروتئینی بوده و مشتمل بر ۱۱۳۲ آمینواسید با وزن ۱۲۷ کیلودالتون می باشد. این بخش از آنزیم دارای خاصیت کاتالیتیکی و ترانس کریپتازی است.

۳. TEP1: این بخش از آنزیم خاصیت تنظیمی در فعالیت آنزیمی دارد (اجزای آن هنوز شناخته نشده است). RNA موجود در ساختمان آنزیم به عنوان الگو قرار گرفته و آنزیم از طریق قسمت TERT خود دزوکسی ریبونوکلئوتیدها را به انتهای 3 مولکول DNA اضافه میکند. هنگامی انتهای 3 پریم مولکول DNA بسط پیدا کرد، جای خالی RNA پرایمر وسیعتر می شود. با ساخته شدن RNA پرایمر جدید در جای خالی، DNA در جهت 5پریم به 3 پریم سنتز می شود.

RNA پرایمر جدید برداشته می شود و چون این RNA سمپس دوبارہ پرایمر جدید مربوط به توالی تلومری است، برداشته شدن آن برای ذخایر ژنتیکی سلول مشکلی ایجاد نمیکند.

ژن تلومراز در سلولهای طبیعی سوماتیک تقریبا بیان نمیشود اما در برخی از سلول ها از جمله سلول های سرطانی، سلول های بنیادی، سلول های زایا، سلولهای رویانی، سلول های اپیدرمی پوست، سلول های فوليکولی مو، لنفوسيت های فعال، سلول های روده، ژن آنزیم تلومراز روشن بوده و بیان میشود.

– شکل 6: ساختمان تلومراز . تلومراز از 2 جز تشکیل شده است . 1- پروتئین 2RNA -. تلومراز یک آنزیم ریبونوکلئوپروتئینی است .

شکل 7: نحوه اتصال تلومراز و تلوزوم

نقش تلومر (telomer) در پدیده پیری

اگر با گذشت زمان پیر شویم اصطلاحاً آن را پیری «فیزیولوژیک» میگویند. معمولاً پیری را سن بالاتر از ۷۵ سالگی تعریف میکنند. پیری یک فرایند فیزیولوژیکی می باشد که با زوال فعالیت بافتی منجر به مرگ می شود. پیری یک بیماری نیست، بلکه فرایند فیزیولوژیکی است که در آن طول توالی تلومری کاهش مییابد و به موازات آن قدرت رشد و تقسیم سلولی و همچنین دقت ساخت ماکرومولکولها در سلول کاهش مییابد در نتیجه فعالیت ارگان های مختلف مختل میشود. برای پیری مکانیسمهای مختلفی تعریف شده است که در ادامه به توضیح مهمترین تئوریهای توجیه کننده این مکانیسم می پردازیم.

۱. تئوری هورمونی عصبی و پیری: در اثر افزایش سن و پیری هیپوتالاموس آسیب میبیند که یکی از مهمترین علل آن زیاد شدن غلظت هورمون کورتیزول است.

۲. تئوری رادیکالهای آزاد و پیری: این تئوری اولین بار توسط دکتر هارمان ” در سال ۱۹۵۶ مطرح شد. عواملی مانند تغذیه، عادت های زندگی، تنباکو، الکل و برخورد با اشعه میتوانند باعث افزایش تولید رادیکال های آزاد در بدن شوند. البته در حالت طبیعی هم رادیکال های آزاد در بدن تولید می شوند. تولید رادیکال های آزاد بیشتر در میتوکندری و شبکه آندوپلاستی صاف رخ میدهد. رادیکالهای آزاد می توانند به ساختار غشای سلول، DNA و پروتئینها متصل شوند و باعث تخریب آنها، پیری و در نتیجه مرگ سلولی میشوند.

۳. تئوری کاهش چربی غشای سلولها و پیری: بر اثر گذشت زمان، کم کم غلظت چربی غشای سلول کم میشود، در نتیجه کارکرد غشای سلول مختل میشود و سلول قادر به تبادل مواد از عرض غشای خود نمی باشد.

۴. تئوری های فیلیک: در سال ۱۹۶۱ دکتر های فیللی نشان داد اغلب سلولهای بدن انسان حداکثر ۵۰ بار می تواند تقسیم شود و بعد از آن دچار مرگ سلولی میشوند.

۵. اختلال عملکرد میتوکندری ها و پیری: اختلال در عملکرد میتوکندری های موجود در سلولهای بدن می تواند موجب اختلال در روند سیگنالهای موثر در مرگ برنامهریزی ” شده سلول شود.

۶. تئوری گلیکوزیلاسیون و پیری: ” افزایش مصرفا قند می تواند روند پیری را تسریع بخشد. افزایش مصرف قند میتواند موجب تجمع آن در فضای خارج و درون سلولی شود که به دنبال آن ماتریکس خارج سلولی، پروتانها، اسکلت درون سلولی صدمه می بینند.

۷. تئوری مولکولی پیری: در واقع تلومر همانند یک ساعت مولکولی عمل کرده و تعداد دفعات تقسیم سلولی را مشخص می کند. بعد از هر تقسيم سلولی در سلولهای قابل تقسيم،” از طول توالی تلومری کاسته می شود. به طور میانگین پس از هر بار تقسیم حدود ۵۰ تا ۱۰۰ جفت باز از انتهای 5 کوتاه می شود. کوتاه شدن تلومر بر روی ژن های مجاور تاثیر گذاشته و سبب فعال شدن سیگنالهایی می شود که در پی آن ژن p53, p21 ، p16فعال میشود که به دنبال آن چرخه سلولی متوقف و موجب مرگ برنامه ریزی شده سلول میشود. البته لازم به ذکر است برخی از عوامل سرعت پیری را افزایش میدهند مانند: چاقی، سیگار کشیدن، نوشیدن الکل، مصرف زیاد قند و نمک . جالب توجه است که استرس اکسیداتیو

میتواند کوتاه شدن طول توالی تلومر را ۵ برابر تشدید کند.

برخی از تاثیرات کوتاه شدن تلومر و ارتباط آن با اختلالات وابسته

۱. تضعیف قدرت بینایی

۲. آترواسکلروسیز

۲. اختلال در بهبود زخم ها

۲. بیماریهای قلبی

۵. سفید شدن موهای سر

۶. چین و چروک پوست

در بیماری AIDS لنفوسیتهای آلوده به HIV دارای تلومر کوتاه تری میباشند که همین عامل سبب مرگ آنها و تضعیف سیستم ایمنی فرد میشود. در بیماری AIDS در صورتی که بتوان طول توالی تلومری با ثابت نگه داشت، فعالیت +CD8 افزایش مییابد. در سال ۲۰۱۰ نارویی تحت عنوان TAT0002 کشف شد. این دارو سبب افزایش بیان ان تلومراز در سلولهای +CD8 و +CD4 می شود.

نقش تلومر (telomer) در نامیرایی سلول ها

اگر سلول بتواند به نحوی از کوتاه شدن توالی تلومری خود جلوگیری کند. بدین ترتیب میتواند از مرگ گریخته و به تقسیمات خود ادامه دهد و اصطلاحاً نامیرا شود.

دکتر کراپ” و کلاپر آب مطالعات خود را بر روی یک گونه ماهی به نام راکفیش آغاز کردند و متوجه شدند که این ماهی میتواند به مدت ۲۰۰ سال زندگی کند. آنها با ادامه مطالعه خود، دریافتند که سلولهای سوماتیکی آن دارای سطح بالایی از آنزیم تلومراز می باشند.

شکل 8: مسیرهای بازسازی تلومر در سلولهای نامیرا

شکل 9 : مقایسه طول تلومر در سلول های زایا، بنیانی، طبیعی و سرطانی

نقش تلومر (telomer) در پیری زودرس

اگر فرایند پیری در سنین پایین تر رخ بدهد، بدان پیری زودرس میگویند. البته این پدیده نادر میباشد. پیری زودرس عمدتاً به دلیل کوتاه شدن سریع تلومر و اختلال در مکانیسم ترمیم DNA می باشد.

سندرم پروگریا سندرم پروگریا یک اختلال بسیار نادر ژنتیکی است که در آن علائم و نشانه های پیری و کهولت در سنین بسیار کم تجلی می نمایند. کلمه پروگریا از لغت پروگروس ” یونانی که به معنای پیری زودرس گرفته شده است که در آن کلمه یونانی پرو به معنای قبل یا پیش، و کلمه گروس به معنی سنین پیری یا کھولت می باشد،

این سندرم در سال ۱۸۸۶ میلادی توسط جاناتان هاچینسون و در سال ۱۸۹۷ نیز توسط هستینگز گیلفورد، به صورت مستقل مورد مطالعه قرار گرفت. میزان بروز این اختلال بسیار کم است و نرخ بروز آن ۱ مورد درهر ۸۰۰۰۰۰۰ تولد زنده میباشد، متوسط طول عمر بیماران ۱۳ سال می باشد و علت مرگ در بیشتر موارد آترواسکلروز زودرس و پیشرونده است علت بیماری، یک جهش جایگزینی نقطه ای در اگزون ۱۱ ژن Lamin A برروی بازوی بلند کروموزوم یک می باشد.

برخی از یافته های بالینی کوتاهی قد، بزرک بودن چشم، دماغ نولت منقاری، کاهش چربی زیر جلدی، هیپوپلازی و کوچک بودن فلات تحتانی، آترواسکلروز شدید در سالهای ابتدایی زندگی، بزرگی قلب، اسکلرودرماتوز، ریزش مو، اختلال در رشد، آنمی هیپوکروم میکروسیستیک، هیپرلیپیدمی و افزایش کلسترول توتال و LDL.

پیری فرایندی فیزیولوژیکی می باشد که با گذر زمان رخ میدهد. و همان طور که بیان شد عوامل متعددی فرایند پیری را تحت تأثیر قرار میدهند. مهمترین این عوامل عبارتند از: ۱. گذشت زمان، ۲. استرس اکسیداتیو، ۳. افزایش مصرفا قند، ۴. کوتاهی تلومر و عدم فعالیت تلومراز.

مقالات زیادی ارتباط بین کوتاه شده تلومر و فرایند پیری را بیان کرده اند اما تاکنون نقش تلومر و تلومراز در فرایند پیری به طور کامل شناخته نشده است. این مطالعه نتایج جدیدترین تحقیقات انجام شده را مورد بررسی قرار داده و سعی در شناساندن هرچه بیشتر نقش بیولوژی تلومر، تلومراز و مکانیزمهای دخیل در پیری را دارد.

شکل 10 : ارتباط طول تلومر و تعداد دفعات تقسیم سلولی. به دلیل عدم فعالیت تلومراز در سلولهای طبیعی تلومر کوتاه می شود. به دلیل افزایش بیان تلومراز در سلول های زایا و سرطانی تلومر کوتاه نمی شود.

شکل 11 : سلولهای سرطانی توسط عواملی چون، وقوع جهش در ژن تلومراز، p53 و انکوژن ها می توانند بیان ژن تلومراز را افزایش دهند و نامیرا شوند.

شکل 12 : حفظ طول تلومر در سلو لهای سرطانی